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目前氘在藥品研發(fā)中的優(yōu)勢

發(fā)布時間：

2023-08-18

氘是一種穩(wěn)定的同位素，這意味著它與普通水分子中的氫原子不同，因為它的原子核中含有一個質(zhì)量為2的中子。氘氣體是一種主要由這種穩(wěn)定同位素組成的混合物。

為什么人們使用氘氣？事實上，由于氘原子比普通水分子中的氫原子重，它們在某些特定情況下可以產(chǎn)生更強(qiáng)、更穩(wěn)定的化學(xué)反應(yīng)。因此，它被廣泛應(yīng)用于工業(yè)和科學(xué)研究領(lǐng)域。

盡管氘氣在許多領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用，但它也存在一定的安全風(fēng)險。由于其密度高于空氣，如果不小心使用或儲存，可能會導(dǎo)致爆炸或火災(zāi)等危險情況。

雖然我們很少接觸到氘氣體，但它在我們的日常生活和科學(xué)研究中發(fā)揮著重要作用。通過合理的使用它，我們可以更好地促進(jìn)技術(shù)發(fā)展，提高生產(chǎn)效率。此外，氘氣還有一些醫(yī)學(xué)應(yīng)用。研究表明，含有氘原子的化合物可以用于治療某些癌癥和肝病。這是因為氘原子可以影響細(xì)胞的代謝過程，從而抑制腫瘤生長或促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

而氘代技術(shù)，被當(dāng)作是有很大潛力開發(fā)出Me-better或者Best-in-class藥物的“捷徑”。

氘（D），或重氫，是氫（H）自然存在的穩(wěn)定同位素，已被用于藥物研究。氘?dāng)y帶氫缺乏的中子，具有與氫類似的化學(xué)性質(zhì)，但氘能與碳形成低頻率且比與碳?xì)滏I更穩(wěn)定、能承受化學(xué)或酶促裂解的化學(xué)鍵（即C–D）。氘比氫有較小的摩爾體積和較低的親脂性，并且氘比氫重2倍，C-D鍵比C-H鍵短。碳-氘鍵的低振動拉伸頻率使其與碳-氫鍵相比基態(tài)能量更低，促使其在氧化反應(yīng)中更穩(wěn)定。

利用上述氘代氫的特性，可以在不損失藥物活性的前提下，通過改善其藥代動力學(xué)特征和代謝譜等，最終達(dá)到降低給藥頻率或給藥劑量、減小藥物不良反應(yīng)等目的。

隨著氘代技術(shù)的成熟、藥物作用靶點的不斷開發(fā)和新藥的逐步上市，將氘原子等同位素引入到藥物活性成分，從而獲得更佳藥物在2000年后成為新藥研發(fā)的重要策略之一。

目前氘代藥物的發(fā)展趨勢主要包括兩大類：

一是對已上市藥物進(jìn)行氘代改造。該類氘代藥物的開發(fā)策略主要是分析和尋找已知藥物中可能存在的缺點，如藥物代謝不穩(wěn)定、藥動學(xué)參數(shù)不理想等，通過引入氘原子使藥物更為穩(wěn)定從而克服或改善上述缺點而獲得更佳的藥物。這即是Fast-Follow策略。

二是在藥物新分子中引入氘原子，得到全新的化學(xué)實體。該類氘代藥物開發(fā)策略主要是在藥物分子篩選階段將氘取代作為藥物發(fā)現(xiàn)的手段或先導(dǎo)藥物優(yōu)化的手段之一，目標(biāo)在于研發(fā)First-in-class新藥。

現(xiàn)在已上市和在研的氘代藥物還是以Fast-Follow為主。以澤璟制藥為例，其核心產(chǎn)品多納非尼于2021年6月在國內(nèi)獲批上市，是首個國產(chǎn)氘代藥物。而多納非尼便是在索拉非尼的基礎(chǔ)上改造而來的氘代藥物。通過兩者的結(jié)構(gòu)式可以清晰地看出，兩者的區(qū)別僅在于最右端的氨基甲烷。索拉非尼氨基甲烷上的氫原子，在多納非尼的結(jié)構(gòu)中，被替換成了氘原子。

氘代反應(yīng)會對分子的性質(zhì)產(chǎn)生各種影響，例如改變其穩(wěn)定性、反應(yīng)性和藥代動力學(xué)（PK）特征。在藥物化合物中引入氘的研究始于1960年代初，但直到近20年來才迎來爆發(fā)——氘代反應(yīng)被越來越多地用于改善已有藥物的PK，這種方法被稱為"氘替換"。

在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，氘主要通過以下兩種方式來修飾藥物分子的性質(zhì)：作為“氘替換”來構(gòu)建現(xiàn)有藥物的氘代類似物，或是通過從頭氘代策略將氘納入新的候選藥物中。前一種策略已被用于改善藥物的PK和/或毒性特征，后一種策略則在提高藥物療效和選擇性方面具有廣泛潛力。

氘的化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，將氘原子納入藥物中可能有幾個潛在的好處，一是改進(jìn)PK特征：氘可以通過提高藥物的代謝穩(wěn)定性、減少清除率來延長藥物的半衰期，這可能會帶來更持久和一致的藥效。二是降低毒性：氘可以增加分子對于化學(xué)鍵斷裂的抵抗力，而不會顯著改變其空間位阻或電子性質(zhì)，它有可能成為比其他代謝阻滯劑更為安全的生物等效異構(gòu)體。三是增強(qiáng)功效和選擇性：氘可以改變藥物對其靶點的結(jié)合親和力或選擇性，這可以提高其治療指數(shù)并減少脫靶效應(yīng)。最后，氘有利于提高藥物的溶解度和制劑穩(wěn)定性，從而有助于其劑型的制備和給藥過程。因此，將氘引入藥物分子有望改善藥物的PK和安全性，并提高其療效和選擇性。

氘氣的優(yōu)點在于其更高的能源效率和更好的化學(xué)性質(zhì)，可以滿足這些應(yīng)用中高溫、高壓和高性能的要求。未來，隨著技術(shù)的發(fā)展和需求的快速增長，氘氣的應(yīng)用將更加廣泛，其功能應(yīng)用將得到進(jìn)一步研究。

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